Blog clínico
Avances en agonistas triples GLP-1/GIP/GCGR inspirados en la oxyntomodulina
Estado del arte de los agonistas triples que combinan GLP-1, GIP y glucagón para potenciar la pérdida de peso.
De la fisiología a la ingeniería
La oxyntomodulina demostró que activar GLP-1R y GCGR puede generar pérdida de peso con gasto energético elevado. Añadir GIPR completa el triángulo incretínico, mejorando la secreción de insulina y la tolerancia a la activación del glucagón. Los agonistas triples actuales (retatrutida, LY3437943, SAR441255) se basan en scaffolds que imitan la estructura de OXM.
Principales candidatos
| Compuesto | Empresa | Dosis máximas ensayos | Pérdida de peso | Notas |
|---|---|---|---|---|
| Retatrutida (LY3437943) | Eli Lilly | 12 mg s.c. semanal | −24.2% a 48 semanas [PMID: 37326429] | Triple potente; eventos GI similares a GLP-1 |
| SAR441255 | Sanofi | 6 mg semanal | −17% en 26 semanas | Añade componente FGF21-like |
| BI 457090 | Boehringer | Dosis fase I | Datos pendientes | Derivado de OXM con bias hacia GCGR |
Mecanismos diferenciales
- GLP-1R: saciedad, retraso del vaciamiento gástrico.
- GIPR: mejora la tolerancia al componente glucagonérgico, aumenta la sensibilidad a la insulina en adipocitos.
- GCGR: impulsa gasto energético, reduce esteatosis y aumenta oxidación hepática.
El objetivo es mantener un equilibrio (GLP-1R > GIPR > GCGR) que maximice la pérdida de peso sin hiperglucemia.
Datos clínicos
Retatrutida
- Ensayo fase II en 338 participantes con IMC 32-50.
- Reducción media 17.5% a 24 semanas y 24.2% a 48 semanas.
- Aumentó REE en 6.2% y mejoró la fracción grasa hepática −68%.
- Eventos adversos: náuseas 25%, vómitos 12%, aumento FC 2-3 lpm.
Cotadutida (GLP-1/GCGR)
Aunque no incluye GIP, se considera predecesor. Mejoró NAFLD y mostró reducción de peso −5.5% en 26 semanas en pacientes con DM2 [PMID: 34389611].
SAR441255
- En fase IIa mostró pérdida de 17% en 26 semanas con control glucémico óptimo.
- Elevó HDL y redujo triglicéridos en 20%.
- Efectos secundarios: diarrea leve y elevación reversible de transaminasas.
Desafíos
- Taquicardia: el componente GCGR puede incrementar la frecuencia cardiaca; se exploran moléculas con sesgo hacia señalización Gs limitada.
- Producción: péptidos grandes con múltiples modificaciones requieren procesos avanzados de síntesis.
- Personalización: no todos los pacientes necesitan la misma intensidad; se investiga titulación lenta y biomarcadores predictivos.
Futuro
Los agonistas triples representan la cristalización farmacológica del concepto OXM. Se espera que integren tratamiento de obesidad, NAFLD y resistencia a la insulina en una sola molécula. Los próximos estudios de desenlaces cardiovasculares determinarán su adopción masiva.
Referencias
- Jastreboff A. et al. NEJM 2023. PMID 37326429.
- Hartman M. et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021. PMID 34389611.
- Coskun T. et al. Cell Metab 2018. PMID 29606395.