Fundamentos biomédicos

¿Qué es la oxyntomodulina?

La oxyntomodulina (OXM) es un péptido intestinal de 37 aminoácidos liberado tras la ingesta. Actúa sobre los receptores de GLP-1 y del glucagón, sirviendo como plantilla fisiológica de los agonistas duales y triples para obesidad y diabetes.

Origen

Deriva del proglucagón clivado por PC1/3 en las células L del íleon y colon.

Estructura

Comparte la cadena de glucagón con una cola C terminal que aporta afinidad por GLP-1R.

Semivida

<15 minutos en plasma por acción de DPP-4; requiere modificaciones para uso farmacológico.

Procesamiento y secreción

La OXM se forma a partir del proglucagón por acción de la convertasa PC1/3 en células L intestinales. Comparte ruta con GLP-1, glicentina y PYY.

La secreción es nutriente-dependiente (15-45 min post ingesta) con picos de 30-60 pmol/L.

  • Aminoácidos (glutamina, arginina, leucina)
  • Ácidos grasos de cadena corta
  • Carbohidratos complejos de IG bajo

Modificaciones farmacológicas

  • Pegilación
  • Acilación con ácidos grasos
  • Aminoácidos no naturales
  • Protección N/C terminal

Funciones fisiológicas

1Reducción del apetito

Activa GLP-1R en el hipotálamo y tronco encefálico.

  • Neurona POMC/CART ↑
  • NPY/AgRP ↓
  • Menos ingesta calórica
  • Menos impulsos hedónicos

2Aumento del gasto energético

El componente glucagonérgico mantiene el metabolismo basal.

  • Termogénesis en BAT
  • UCP-1 ↑
  • Gasto en reposo +90-120 kcal/día
  • Mayor oxidación de lípidos

3Control glucémico

Acción glucosa-dependiente con bajo riesgo de hipoglucemia.

  • Insulina ↑ cuando la glucosa está alta
  • Sensibilidad periférica ↑
  • Glucagón ↓ moderado

4Efectos hepáticos

GCGR hepático mejora NAFLD.

  • -34 % triglicéridos intrahepáticos
  • Beta-oxidación ↑
  • ALT/AST ↓

Relevancia clínica

Los análogos de OXM buscan replicar la señal fisiológica que combina saciedad y gasto energético, superando la adaptación metabólica típica de las dietas.

Dobles agonistas

  • Cotadutide
  • BI 456906
  • Pemvidutide

Tri-agonistas

  • Tirzepatida
  • Retatrutide
  • Survodutide
  • Mayor pérdida de peso sostenida
  • Preservación de masa magra
  • Menos rebote tras suspender tratamiento

Los estudios fase II muestran un incremento del gasto energético en reposo de 90-120 kcal/día con infusiones de OXM, suficiente para frenar la termogénesis adaptativa.