Fisiología
Mecanismo de acción
La oxyntomodulina combina la señalización de GLP-1 y glucagón en un solo péptido. Este doble agonismo permite reducir el apetito y, al mismo tiempo, elevar el gasto energético. A continuación se describe cómo se orquestan ambos procesos.
Receptor GLP-1 (GLP-1R)
Activa AMPc/PKA en neuronas hipotalámicas, ralentiza el vaciado gástrico y potencia la secreción de insulina glucosa-dependiente.
- Hipotálamo arcuato (POMC/CART)
- Nervio vago
- Células β pancreáticas
Receptor del glucagón (GCGR)
Incrementa la oxidación hepática de ácidos grasos, estimula PGC-1α y promueve la termogénesis en tejido adiposo marrón.
- Hígado: activación de PPARα
- Tejido adiposo marrón: UCP-1
- Incremento leve de gluconeogénesis
Integración central
La señal combinada modifica la actividad de redes de recompensa, generando saciedad sostenida sin disminuir en exceso el metabolismo.
- Corteza insular
- Ínsula anterior
- Sistema dopaminérgico mesolímbico
Procesamiento y secreción
La oxyntomodulina se origina a partir del proglucagón, una prohormona de 180 aminoácidos sintetizada en las células L del íleon distal y colon. El procesamiento es tejido-específico: la convertasa PC1/3 genera GLP-1, PYY, glicentina y OXM.
La secreción es dependiente de nutrientes y ocurre 15-45 minutos tras la ingesta, alcanzando concentraciones pico de 30-60 pmol/L. Los estímulos más potentes incluyen:
- Aminoácidos como glutamina, arginina y leucina
- Ácidos grasos de cadena corta derivados de fibra fermentada
- Carbohidratos complejos de bajo índice glucémico
La semivida plasmática nativa es <15 minutos por acción de DPP-4 y metabolismo hepático. Por ello, los análogos terapéuticos incorporan modificaciones estructurales:
- Pegilación
- Acilación con ácidos grasos
- Sustitución de aminoácidos
- Protección de extremos N y C
Funciones fisiológicas clave
1Reducción del apetito
Inhibe el apetito mediante GLP-1R en hipotálamo y tronco encefálico.
- Activación de neuronas POMC/CART
- Inhibición de NPY/AgRP
- Menos ingesta calórica (~19 %)
- Modulación de circuitos de recompensa
2Aumento del gasto energético
La activación parcial de GCGR incrementa el gasto energético.
- Termogénesis en tejido adiposo marrón
- Expresión de UCP-1
- 90-120 kcal/día adicionales
- Oxidación de ácidos grasos
3Control glucémico
Modula la glucosa de manera glucosa-dependiente.
- Potencia secreción de insulina cuando la glucosa está alta
- Mejora sensibilidad periférica
- Reducción moderada de glucagón
- Bajo riesgo de hipoglucemia
4Efectos hepáticos
GCGR hepático mejora el metabolismo de lípidos.
- −34 % triglicéridos intrahepáticos
- Más beta-oxidación
- Mejoras en ALT/AST en NAFLD
- Menos inflamación hepática
Relevancia clínica e implicaciones terapéuticas
Aunque la oxyntomodulina nativa no se comercializa por su corta semivida, sus propiedades inspiran análogos duales y triples que combinan saciedad con aumento del gasto energético.
La ventaja clave frente a agonistas GLP-1 puros es la prevención de la termogénesis adaptativa, lo que facilita pérdidas de peso más sostenidas y mayor preservación de masa magra.
Análogos en desarrollo clínico
Dobles agonistas GLP-1/GCGR
- Cotadutide (fase III)
- BI 456906 (fase III)
- Pemvidutide (fase II)
Tri-agonistas GLP-1/GIP/GCGR
- Tirzepatida (aprobado)
- Retatrutide (fase III)
- Survodutide (fase III)
Beneficios esperados
- Mayor pérdida de peso sostenida
- Mejor preservación de masa magra
- Menor recuperación tras la dieta
- Impacto positivo en hígado (NAFLD/NASH)
Dato clínico destacado
En estudios fase II con OXM subcutánea se observó un aumento del gasto energético en reposo de 90-120 kcal/día (≈7-10 % del basal), suficiente para contrarrestar la termogénesis adaptativa de las dietas.
Secuencia de eventos
- Tras la ingesta, las células L liberan OXM junto con GLP-1 y PYY.
- La señal llega al nervio vago y al núcleo del tracto solitario.
- En el hipotálamo se activan neuronas POMC y se inhiben NPY/AgRP.
- En hígado y BAT la activación de GCGR aumenta la termogénesis.
- El gasto energético más alto evita la caída del metabolismo basal.