Ensayos clínicos más importantes con oxyntomodulina y análogos

Cronología resumida

1. 2003-2005: infusiones intravenosas de OXM nativa (Wynne et al.) muestran reducción del apetito y aumento del gasto energético en voluntarios con sobrepeso [PMID: 15793252].
2. 2010-2015: desarrollo de OXM pegiladas y conjugadas con ácidos grasos; primeros estudios fase II en obesidad.
3. 2018 en adelante: transición a análogos duales/triples (cotadutida, retatrutida) con inspiracion en la OXM.

Ensayos clave

Estudio	Diseño	Población	Resultado principal
Wynne 2005	Crossover, infusión 90 min	15 sujetos obesos	−0.83 MJ de ingesta; REE +7%
OXM-LR Ph II	s.c. diaria 12 semanas	176 pacientes IMC 30-40	−4.5% peso, REE +5%
Cotadutida Ph IIb	doble ciego 54 semanas	834 pacientes DM2 + NAFLD	−5.5% peso, −34% grasa hepática [PMID: 34389611]
BI 456906 Ph II	s.c. semanal 46 semanas	Obesidad con o sin DM2	−8-11% peso, ALT −23%
Retatrutida Ph II	dosis escalada 48 semanas	338 obesos sin DM	−24.2% peso, REE +6.2% [PMID: 37326429]

Biomarcadores explorados

• Fracción grasa hepática (MRI-PDFF): marcador temprano de respuesta en NAFLD.
• REE por calorimetría: confirma el aumento del gasto energético.
• Metabolómica: perfiles de acilcarnitinas y cuerpos cetónicos para medir oxidación lipídica.
• Sensibilidad a la insulina (clamp): mejora moderada en pacientes con DM2.

Retos metodológicos

• Mantener condiciones idénticas en mediciones de REE.
• Controlar dieta en estudios ambulatorios para aislar el efecto sobre la ingesta.
• Monitorizar la frecuencia cardiaca y presión arterial durante escalado de dosis.

Próximos pasos

• Ensayos fase III para análogos semanales (BI 456906, cotadutida).
• Estudios de desenlaces cardiovasculares y hepáticos.
• Investigación en poblaciones específicas: obesidad pediátrica, lipodistrofia parcial, síndrome de ovario poliquístico.

Conclusiones

La oxyntomodulina ha evolucionado de una hormona intestinal a la plantilla de un nuevo grupo de fármacos multi-agonistas. Los ensayos clínicos demuestran reducción de peso, beneficio hepático y aumento del gasto energético. Falta demostrar impacto en morbilidad y mortalidad a largo plazo, pero las señales son prometedoras.

Referencias

• Wynne K. et al. Diabetes 2005. PMID 15793252.
• Hartman M. et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021. PMID 34389611.
• Jastreboff A. et al. NEJM 2023. PMID 37326429.
• Madsen A. et al. Diabetes Obes Metab 2021. PMID 33742492.