Oxyntomodulina como doble agonista GLP-1/GLP-1R y receptor del glucagón

Arquitectura molecular

La oxyntomodulina (OXM) contiene los 29 aminoácidos del glucagón más una extensión C terminal de 8 residuos. Esta cola confiere afinidad suficiente por GLP-1R al tiempo que mantiene una unión parcial al receptor del glucagón (GCGR). La actividad dual se debe a:

1. Superposición de epítopos: el dominio N-terminal dominante (His-Ser-Gln) es reconocido tanto por GLP-1R como por GCGR.
2. Flexibilidad conformacional: la región C terminal reduce la eficacia máxima sobre GCGR, evitando hiperglucemia excesiva.
3. Procesamiento en células L: la prohormona proglucagón es clivada por PC1/3, generando GLP-1, glicentin y OXM en paralelo.

Distribución tisular y secreción

• Liberación postprandial desde íleon y colon, con picos 15-45 minutos tras la ingesta.
• Estímulos: macronutrientes ricos en proteínas, fibras fermentables y ácidos grasos de cadena corta.
• Transportadores: se une parcialmente a albúmina, pero la mayor parte circula libre, susceptible a DPP-4.

Cascadas intracelulares

GLP-1R

• Incremento de AMPc/PKA → reducción del vaciado gástrico y señalización anorexígena hipotalámica.
• Fosforilación de CREB → promoción de supervivencia de células β.
• Activación de vías vagales que reducen la ingesta calórica.

GCGR

• Estimula gluconeogénesis y movilización de ácidos grasos, pero la potencia reducida de OXM limita la hiperglucemia.
• Incrementa la oxidación hepática y la termogénesis marrón vía PGC-1α y UCP-1.

Sinergias fisiológicas

Dominio	GLP-1R (OXM)	GCGR (OXM)	Resultado integrado
Apetito	Descenso de señales orexígenas NPY/AgRP	—	Reducción de consumo calórico
Gasto energético	—	+5-7% en REE	Balance energético negativo
Glucemia	Mayor secreción de insulina	Incremento leve de glucagón	Neutralidad glucémica si hay reserva β

Evidencia preclínica

• Ratones con sobreexpresión de OXM muestran menor adiposidad y mayor termogénesis en tejido adiposo marrón [PMID: 16249450].
• Antagonistas del GCGR atenúan el efecto sobre gasto energético, confirmando el rol dual.

Ensayos en humanos

1. OXM nativa: infusiones i.v. disminuyen la ingesta energética ~19% sin hipoglucemias [PMID: 14671200].
2. OXM-LR (larga duración): versión pegilada con vida media de 8-10 h; fase II demostró descenso ponderal de −4.5% en 12 semanas y aumento del REE de 98 kcal/día.
3. Análogos multi-agonistas: compuestos como cotadutida (AZD4076) y BI 456906 se inspiran en la arquitectura de OXM para combinar GLP-1R/GCGR.

Desafíos farmacológicos

• Selectividad: una activación excesiva del GCGR eleva glucosa y puede incrementar frecuencia cardiaca. Es clave mantener una relación Emax GLP-1 : GCGR cercana a 2:1.
• Estabilidad: la rápida degradación requiere modificaciones (pegilación, alquilación, conjugación FA) o liberación continua (bombas subcutáneas).
• Inmunogenicidad: la pegilación puede inducir anticuerpos neutralizantes; los diseños actuales recurren a aminoácidos no naturales para estabilizar sin PEG.

Aplicaciones clínicas potenciales

• Obesidad con baja tasa metabólica: el aumento del REE puede ser decisivo para evitar mesetas.
• Enfermedad hepática grasa: combinar lipólisis hepática (GCGR) con reducción calórica (GLP-1R) mejora el contenido de grasa intrahepática [PMID: 31152184].
• Síndrome metabólico sarcopénico: los pacientes que necesitan preservar masa magra podrían beneficiarse al evitar pérdidas excesivas de tejido muscular.

Perspectiva regulatoria

Los análogos inspirados en OXM están en fases II/III. Las agencias regulatorias requerirán:

1. Ensayos cardiovasculares por la estimulación glucagonérgica.
2. Datos extensos de seguridad hepática y pancreática.
3. Monitoreo de frecuencia cardiaca y presión arterial.

Conclusión

La oxyntomodulina es el prototipo fisiológico de los fármacos doble agonistas. Su capacidad de coordinar saciedad y termogénesis abre una vía terapéutica distinta a la proporcionada por agonistas GLP-1 puros. Optimizar la relación entre GLP-1R y GCGR, junto con estrategias farmacocinéticas que prolonguen su acción sin comprometer la seguridad, será clave para convertirla en un tratamiento aprobado.

Referencias

• Wynne K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003. PMID 14671200.
• Parlevliet E. et al. Endocrinology 2005. PMID 16249450.
• Ding X. et al. Front Endocrinol 2019. PMID 31152184.
• Ambery P. et al. Sci Transl Med 2018 (cotadutida). PMID 30065351.