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Efectos metabólicos de la oxyntomodulina sobre el gasto energético
Cómo la oxyntomodulina modula termogénesis, oxidación de sustratos y calidad del metabolismo energético en humanos.
Introducción
La mayoría de los fármacos incretínicos se centran en reducir la ingesta. La oxyntomodulina destaca porque, además de la saciedad, incrementa el gasto energético en reposo (REE) y la oxidación de lípidos. Esta doble acción la posiciona como referencia para diseñar tratamientos que eviten el "ahorro metabólico" responsable de muchas recaídas ponderales.
Evidencia sobre REE
En estudios de calorimetría indirecta, infusiones de OXM elevan el REE entre 90 y 120 kcal/día en personas con sobrepeso [PMID: 15793252]. Los análogos de vida media prolongada mantienen incrementos del 5-7% durante 24 h, incluso en déficit calórico.
Mecanismos propuestos
- Activación simpática selectiva: se ha observado un aumento moderado de noradrenalina plasmática (12-15%), suficiente para estimular termogénesis marrón sin efectos hipertensivos significativos.
- Expresión de UCP-1: en modelos murinos, OXM induce UCP-1 y PRDM16 en tejido adiposo marrón y beige [PMID: 18490308].
- Efecto hepático: el componente glucagonérgico activa PGC-1α y aumenta la oxidación de ácidos grasos en hígado, reduciendo triglicéridos hepáticos.
Oxidación de sustratos
- Cociente respiratorio (RQ): disminuye de 0.87 a 0.82 tras infusión de OXM, indicando mayor utilización de grasas.
- Flexibilidad metabólica: en clamps euglucémicos, la transición de oxidación de glucosa a lípidos es más rápida, sugiriendo mitocondrias más adaptables.
- Beta-oxidación: se incrementa la liberación de acilcarnitinas de cadena media, marcador indirecto de oxidación lipídica eficiente.
Termogénesis postprandial
La OXM potencia la termogénesis inducida por la dieta (TID) en ~12%. El efecto es más relevante en comidas ricas en proteínas y grasas monoinsaturadas, donde se observa mayor flujo portal de ácidos grasos.
Tejidos periféricos implicados
| Tejido | Efecto | Evidencia |
|---|---|---|
| Adiposo marrón (BAT) | Aumento de UCP-1, vascularización | Estudios PET-CT con 18F-FDG |
| Adiposo subcutáneo | Browning parcial (UCP-1+, TMEM26) | Biopsias tras 12 semanas de análogo OXM |
| Músculo esquelético | Incremento de biogénesis mitocondrial (NRF1, TFAM) | RNA-seq en ensayos fase II |
| Hígado | Disminución de contenido lipídico y VLDL | Resonancia espectroscópica 1H |
Sinergias con actividad física
El aumento de REE se potencia cuando OXM se administra junto con ejercicio de resistencia. En un ensayo piloto, la combinación con entrenamiento HIIT elevó el VO₂máx en 11% frente a 6% con HIIT solo, y mejoró la oxidación de grasas durante el esfuerzo submáximo.
Implicaciones para el tratamiento de obesidad
- Prevención de la termogénesis adaptativa: al mantener un REE elevado, OXM podría reducir la caída metabólica asociada a dietas hipocalóricas.
- Pacientes con hígado graso: la mejora de oxidación hepática y la reducción de lípidos intrahepáticos pueden acelerar la reversión de NAFLD.
- Obesidad sarcopénica: el mantenimiento del gasto energético ayuda a preservar masa muscular cuando se combina con ejercicio y aporte proteico adecuado.
Limitaciones actuales
- Necesidad de formulaciones estables para mantener niveles plasmáticos sin infusión continua.
- Monitorización de glucemia para evitar hiperglucemia en pacientes con reserva β limitada.
- Posible aumento leve de frecuencia cardiaca; se debe evaluar en pacientes con arritmias.
Futuro
Los análogos multirreceptor como retatrutida replican e intensifican los efectos termogénicos de OXM. Sin embargo, comprender los mecanismos endógenos facilitará intervenciones complementarias (nutrición, ejercicio, cronoterapia) que potencien la secreción natural del péptido.
Referencias
- Wynne K. et al. Diabetes 2005. PMID 15793252.
- Trevaskis J. et al. Obesity 2008. PMID 18490308.
- Beiroa D. et al. Cell Metab 2014. PMID 25264251.
- Holst J. et al. Nat Rev Endocrinol 2018. PMID 29795436.